Вопрос: Возможно ли лечение женщины 63 лет с МДС? Гистологические изменения в костном мозге. Гиперплазия миелоидных тканей с преобладанием эритроидов. Нарушение созревания в гранулоцитарном отростке. Диспластические изменения эритроидного и мегакариоцитарного отростков. Кариотип 46 XX (20)

 

 

Ответ: В Германии в первую очередь необходимо будет пройти диагностику. Стоимость её, включая обследование, при необходимости УЗИ и пункцию костного мозга составит около 1000 €. Расходы на лабораторную дифференциальную диагностику с цитометрией могут значительно варьироваться в зависимости от необходимого молекулярно-генетического / мутационного анализа (предположительно до 10000 €). Терапия будет основана на полученных данных и в настоящее время, к сожалению, не подлежит количественной оценке.

Термин миелодиспластический синдром (МДС), миелодисплазия или множественные миелодиспластические синдромы представляет собой группу заболеваний костного мозга, при которых образование крови происходит не из здоровых, а из генетически модифицированных стволовых клеток. Костный мозг пациентов, страдающих миелодиспластическими синдромами, больше не способен производить полностью зрелые и функциональные клетки крови из этих стволовых клеток.
На поздних стадиях заболевания вырабатывается все больше незрелых клеток крови. Таким образом, процесс образования крови постоянно нарушается и может привести к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ) у некоторых пациентов в более поздние сроки.
Миелодиспластические синдромы возникают особенно часто в старшем возрасте - от 60 лет - и сильно различаются у разных пациентов. Варианты лечения значительно улучшились в последние годы, но очень дифференцированы с точки зрения сложного патогенеза и особенно учитывают различия в МДС низкого и высокого риска.
В нескольких университетах Германии проводятся программы исследований по борьбе с этим заболеванием. Цель состоит в том, чтобы характеризовать заболевание как можно более биологически точно, предсказать течение болезни и определить наиболее подходящие методы лечения для пациентов. Эта инициатива, начатая в 2003 году, расширяет сферу деятельности благодаря сотрудничеству с многочисленными клиниками, работающими в области МДС (Мюнхен, Гёттинген, Дуйсбург, Дрезден, Манхайм, Ульм и Кельн).

Миелодиспластический синдром (МДС). Течение болезни

Пациенты постепенно теряют все больше сил. Значение гемоглобина и гематокрита, то есть значение, в основном зависящее от концентрации эритроцитов и от распределения твердого и жидкого компонентов, резко уменьшаются. Врачи пытаются остановить эту тенденцию путем еженедельного переливания крови или путем инъекции эритропоэтина один раз в неделю (гормон, синтезирующийся в почках, стимулирует образование эритроцитов в костном мозге). В то же время количество тромбоцитов, отвечающих за коагуляцию крови, и количество лейкоцитов, ответственных за иммунную защиту, значительно снижаются. В результате пациенты с МДС все чаще страдают от внезапного кровотечения в деснах, носу и, что особенно опасно, в желудке и кишечнике. В ходе болезни гематомы развиваются по всему телу. Кроме того, пациенты чрезвычайно уязвимы для всех видов инфекций и должны избегать скопления людей. Большинство пациентов с МДС умирают от внутреннего кровотечения или от пневмонии, потому что больше не реагируют даже на сильные антибиотики.
Приблизительно в 30% всех случаев заболевания МДС оно внезапно переходит в состояние острого лейкоза, в течение которого многие пациенты не выживают, даже если химиотерапия начинается немедленно (из-за их ослабленного состояния).

Классификация миелодиспластических синдромов (МДС)

Миелодиспластические синдромы классифицируются по внешнему виду клеток крови. Различают пять типов по виду и пропорции незрелых клеток крови в самой крови и в костном мозге.
В настоящее время при классификации миелодиспластических синдромов конкурируют две системы классификации: классификация FAB (French-American-British) и классификация ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения). Классификация FAB была основана в 1982 году в ее нынешнем виде международной рабочей группой.

В 1999 году классификация FAB (с помощью некоторых членов этой рабочей группы) была расширена в классификацию ВОЗ, которая является прогностически точнее, но также значительно затратнее. Вторая текущая версия классификации ВОЗ была опубликована в 2009 году и содержит незначительные изменения в версии 1999 года.

• Оценка рисков IPSS и WPSS
  Оценка риска для MDS выполняется с помощью так называемых систем прогнозирования или систем оценки. В целом, все системы прогнозирования заболеваний крови используют одну и ту же схему: учитываются определенные индивидуальные факторы и объединяются для оценки продолжительности жизни пациента без лечения. При заболевании МДС разные оценки прогноза сочетают разные факторы для определения среднего времени выживания без лечения. Целью терапии является продление статистически ожидаемой продолжительности жизни.
• Международный прогноз по MDS
  Наиболее широко используемая прогностическая оценка для MDS - это оценка IPSS. IPSS расшифровывается как Международная система прогностической оценки. Эта классификация объединяет три фактора: насколько серьезным является недостаток клеток крови (так называемые цитопении)? Насколько серьезно изменён геном клеток, ответственных за формирование изменений крови (так называемые цитогенетические изменения)? Какова доля незрелых клеток в костном мозге, которые указывают на скорый переход в лейкемию (количество бласт в костном мозге)? Обычно менее 2-5% клеток в костном мозге не полностью сформированы. При повышении содержания бласт в костном мозге или периферической крови до 20% и выше говорят о переходе в острый лейкоз.
• Адаптированная ВОЗ оценка прогноза MDS
  WPSS (скорректированная система прогнозирования ВОЗ) рассчитывает ожидаемую продолжительность жизни аналогичным образом: здесь также используются доля бласт в костном мозге и цитогенетика. Однако вместо цитопении WPSS использует информацию о том, нуждался ли пациент ранее в переливании крови или нет.

Лечение миелодиспластических синдромов (МДС)

Терапевтические меры проводятся в соответствии с оценкой риска заболевания МДС. Для оценки рисков используются так называемые системы шкал. В настоящее время наиболее распространенной системой оценки является Международная прогностическая система оценки (IPSS). Группы риска с низким и промежуточным уровнем 1 считаются МДС низкого риска, в то время как группы с промежуточным уровнем 2 и группы высокого риска классифицируются как пациенты с высоким риском.

Миелодиспластический синдром (МДС) низкого риска

1. Поддерживающая терапия (лечение, которое снижает осложнения болезни, но не затрагивает естественное течение болезни):

   Введение эритроцитов или тромбоцитов, если эти уровни в крови снижены

   Антибиотики при инфекциях

   Когда у пациентов низкий уровень лейкоцитов (лейкопения, нейтропения или гранулоцитопения), введение определенных факторов роста может увеличить количество лейкоцитов в крови. Эти вещества называются гранулоцитарными колониестимулирующими факторами (G-CSF).

   Пациенты, нуждающиеся в переливании, подвержены риску развития тяжелой перегрузки железом по мере прогрессирования заболевания. Это связано с тем, что в эритроцитах содержится гемоглобин, который связывает кислород и транспортирует его в ткани. Гемоглобин содержит железо. С каждым пакетом эритроцитов, который получает пациент, он автоматически поглощает около 200-250 мг железа. Это много по сравнению с естественным ежедневным потреблением железа около 1 мг в день. Выведение железа ограничено 1 мг, так что передача крови неизбежно приводит к повышению уровня железа в организме. В то время как здоровый человек содержит примерно 3-4 г (то есть 3000-4000 мг) железа в организме, это количество может легко увеличиться в десять раз в случае пациентов, нуждающихся в длительном переливании. Однако в этих количествах железо вредно, потому что оно распределяется на ткани печени, сердца и желёз и вызывает там расстройства. Для того, чтобы иметь возможность вывести железо, сегодня применяются так называемые хелаторы железа, которые могут снизить уровень железа в организме при регулярном приеме.

   Следует соблюдать осторожность, чтобы не вводить пациентам с низким уровнем тромбоцитов какие-либо лекарства, которые дополнительно подавляют функцию тромбоцитов, например так называемые нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, диклофенак, ибупрофен, напроксен и другие). Это может привести к опасному для жизни кровотечению. У некоторых пациентов количество тромбоцитов не увеличивается, хотя тромбоциты им вводятся. Эти пациенты называются рефрактерными к переливанию тромбоцитов. Причиной обычно является образование антител после частого переливания крови. В этих случаях могут быть использованы антифибринолитические агенты, такие как парааминометилбензойная кислота, для снижения риска кровотеченя.

   Несколько международных исследований показали, что эритропоэтические факторы роста (эритропоэтины или ЭПО, которые увеличивают количество эритроцитов) могут при определенных условиях приводить к временному, но устойчивому повышению уровня гемоглобина. Недавно опубликованный индекс предсказывает вероятность ответа на терапию эритропоэтином. Этот индекс объединяет количество завершенных переливаний с текущим уровнем эритропоэтина. Пациенты, которым требуется много переливаний и которые имеют высокий уровень ЭПО, имеют низкую вероятность ответа на препарат.

2. Иммуносупрессивные меры основаны на понимании того, что антитела - цитотоксические Т-клетки - через ингибирующие вещества (цитокины) участвуют в недостаточном кровообразовании.
   В исследовании II фазы экспериментальному лечению подлежал 61 пациент с рефрактерной анемией, с трансфузионно-зависимой анемией и тромбоцитопенией. Для лечения использовался антитимоцитарный глобулин и циклоспорин А. 33% пациентов избавились от необходимости постоянный переливаний, 44% улучшили показатели количества периферических гранулоцитов и 56% достигли клинически значимого увеличения тромбоцитов.
3. Иммуномодулирующие вещества. В дополнение к ингибированию TNF-альфа, их способ действия также включает активацию T и NK-клеток, а также прямые проапоптотические механизмы.
   Вещество талидомид имеет ингибирующий цитокины эффект и успешно применяется при миелодиспластических синдромах. Лечение МДС, недавно диагностированных, эффективнее, чем прогрессивных МДС. Тем не менее, лечение  у 30% пациентов отменяется из-за побочных эффектов (усталость, повреждение нервов, запоры). Были разработаны аналоги талидомида, которые рекомендованы к использованию при ранних формах МДС. 4-амино-глутаримид-леналидомид имеет совершенно другой профиль побочных эффектов и не приводит к полиневропатии (повреждению нервов) и усталости. У пациентов с дефектами хромосомы 5 (так называемая 5q-MDS) препарат обладает особой эффективностью: оценка международного исследования фазы II показала почти у 70% пролеченных пациентов более длительную свободу от необходимости переливания крови. Около 50% пациентов не нуждались в переливании даже спустя 2 года непрерывного применения. 70% пациентов достигли цитогенетического ответа (снижение количества del (5q) в костном мозге по на 50%), 44% - полного цитогенетического ответа, т.е. типичная хромосома del (5q) больше не обнаруживалась в анализе. В 2013 году Европейское медицинское агентство одобрило применение препарата для пациентов с изолированной 5q хромосомной аномалией.

МДС высокого риска

1. 5-азацитидин и 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин) являются аналогами пиримидина, которые в нецитотоксических концентрациях ингибируют ДНК-метилтрансферазу (деметилирующие вещества) и экспериментально вызывают созревание определенных клеток костного мозга. 5-азацитидин был одобрен для лечения МДС в США после того, как исследование фазы III продемонстрировало повышение выживаемости пациентов по сравнению с пациентами в контрольной группе. Согласно последней оценке, частота полных ремиссий и частичных ответов в группе лечения составила 15,7%, в то время как длительность перехода к лейкозу статистически значительно увеличивалась при терапии. Оценка международного исследования III фазы, в котором сравнивались 5-азацитидин и другие методы лечения, продемонстрировала повышение продолжительности жизни. В группе лечения азацитидином пациенты выживали в среднем 24 месяца, в то время как в контрольной группе выживаемость составляла 15 месяцев. На основании этих данных вещество было одобрено 23 декабря 2008 года для лечения прогрессивных миелодиспластических синдромов в Европе.
2. Интенсивная полихимиотерапия с протоколами, используемыми при ОМЛ (острый миелоидный лейкоз), может быть использована для индукции ремиссии у пациентов в возрасте до 70 лет. В недавних исследованиях, в которых участвовало не менее 30 пациентов, общий уровень ремиссии составил 45-79%. Ранняя смертность была аналогична таковой у пациентов с острым миелолейкозом. Благоприятный прогноз при долгосрочном курсе лечения в основном документирован у пациентов с рефрактерной анемией с избытком бластов РАИБ-Т с нормальным кариотипом. Аллогенная трансплантация стволовых клеток крови является предпочтительным методом лечения пациентов с МДС высокого риска в возрасте до 50 лет от соответствующего донора. Выживаемость без проявления болезни в таком случае составляет 40% через шесть лет после трансплантации. Возраст пациента при трансплантации является одним из самых больших факторов риска.